Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Fundamentos teóricos

Los estudios de bioequivalencia comparan la forma en que dos medicamentos liberan el principio activo para que éste pueda ser absorbido por el organismo. En otras palabras, compara la biodisponibilidad de dos medicamentos.

 

¿Por qué un estudio de bioequivalencia puede asegurar igual comportamiento?

Tanto los estudios de farmacocinética como los de biodisponibilidad / bioequivalencia son modelos cinéticos. Ello significa que están basados en modelos matemáticos que permiten interpretar qué sucede con la droga cuando ingresa al organismo.

Una droga (o principio activo), para ser efectiva debe unirse a un receptor. Entonces, se puede pensar que el efecto que cause un medicamento tiene estrecha relación con la cantidad de moléculas de droga que se acople a los receptores.

Efecto terapéutico asociado con el número de moléculas de droga en los receptores.

Efecto terapéutico asociado con el número de moléculas de droga en los receptores.

Si el mismo número de moléculas de droga ocupa el mismo número de receptores, se puede inferir que se van a obtener los mismos efectos farmacodinámicos.

En el mismo sujeto el número de receptores es estable. Por lo tanto, distintos efectos terapéuticos se van a deber a distintos números de moléculas de la droga entregadas a los receptores.
La circulación sistémica es la que lleva las moléculas de droga a los receptores. Entonces podemos decir que el número de moléculas que hay en circulación sistémica (concentración plasmática), es una medida del número de moléculas que llegan al receptor.

La concentración plasmática de la droga depende de la absorción, distribución, metabolización y eliminación de la misma.

 

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

 

Parámetros que gobiernan la concentración plasmática.

La distribución, el metabolismo y la eliminación dependen de la naturaleza química de la droga y de la genética del paciente. Cuando se hace un estudio comparativo estas tres variables son constantes. Entonces en un estudio comparativo de dos productos con el mismo principio activo, la diferencia entre estos dos productos sólo va estar dado por diferencias en la absorción (ver Figura 3).
La absorción depende de la naturaleza química de la droga y de las características del producto farmacéutico.

 

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Estudio comparativo Única variable-Absorción.

De lo dicho anteriormente podemos concluir que:

  • La disponibilidad de la droga frente al receptor puede ser modificada por la formulación. 

  • La absorción, distribución, metabolismo y eliminación son constantes para un determinado voluntario. 

  • Las diferencias en las concentraciones plasmáticas que se determinan en una misma persona pueden deberse a diferencias en la formulación. 

  • Las diferencias de absorción, metabolismo, distribución y eliminación entre distintas personas aumentan la variabilidad en la concentración plasmática.

Y resumir que:

  • La concentración plasmática de una droga determina el número de moléculas que llega al receptor y por ende su efecto terapéutico. 

  • La concentración plasmática está gobernada por la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de la droga. 

  • Esto último es constante para una misma persona, diferencias en la concentración plasmática se deben a diferencias en la cantidad de droga absorbida y esto depende de la cantidad de droga que la formulación libera.

En síntesis:

Un estudio de bioequivalencia compara cómo dos medicamentos con idéntico principio activo liberan el mismo a la circulación sistémica del organismo.

Se realizan estudios "in-vivo" que permiten establecer una comparación. Esto se hace mediante la comparación de parámetros farmacocinéticos que se obtienen en forma

matemática: el "área bajo la curva" (AUC) y la "concentración máxima" (Cmáx).

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Biodisponibilidad oral.

Cuando se determina la biodisponibilidad se mide la concentración plasmática en función del tiempo (ver Gráfico 1)

El "área bajo la curva" (ABCt ó AUCt) es una medida de esta fracción plasmática o biodisponibilidad, que se define entre el tiempo cero en que se administró la droga y el tiempo "t" en que se realizó la última medición. Matemáticamente se puede extrapolar a tiempo infinito (ABC ó AUC).

Al tiempo al que se encuentra la máxima concentración (Cmax), se lo llama " tmax".

Estos parámetros brindan una idea de cómo la droga alcanza la circulación sistémica.
Al tiempo en que la concentración máxima baja a la mitad de su valor se lo llama vida media o " t1/2 ". Este valor funciona como indicador de cómo la droga es eliminada.

 

¿Cuándo se realizan los estudios de bioequivalencia?

Un estudio de bioequivalencia compara cómo dos medicamentos con el mismo principio activo liberan el mismo a la circulación sistémica.

Además, la absorción depende solamente de las características de la droga y del paciente.

Entonces, en realidad el fármaco es sólo responsable de liberar la droga en el organismo para que ésta se absorba.

Un estudio de bioequivalencia compara cómo dos medicamentos, idénticos desde el punto de vista de su composición y administración, liberan la droga y la dejan disponible para ser absorbida por el organismo.

Por lo tanto, si la droga en el medicamento esta solubilizada, no tiene sentido realizar estudios de bioequivalencia.

Si la droga es muy soluble, no es necesario realizar esta experimentación "in-vivo" (en voluntarios sanos), sólo se realizan evaluaciones “in-vitro” (en ensayos de laboratorio).
Sintetizando, ninguna legislación exige estudios de bioequivalencia para formas parenterales (inyectables) que se den en solución, porque la droga ya ingresa solubilizada al organismo. Es importante aclarar que en un producto liofilizado o un polvo estéril, no es necesario constatar bioequivalencia de ningún tipo porque si bien la droga está en estado sólido se debe solubilizar para inyectar al organismo.

Tampoco se realizan estudios de bioequivalencia para productos orales que se administran en solución. Ejemplos de esto pueden ser los jarabes o soluciones, o polvos para reconstituir que una vez reconstituídos, se solubilizan completamente.

En el caso de productos de acción local, no se exigen estudios de bioequivalencia porque la droga para ser efectiva no ingresa a la circulación sistémica.

En cambio, sí se exigen estudios de bioequivalencia para formas orales sólidas, por ejemplo comprimidos, cápsulas o suspensiones orales. También para otras formas farmacéuticas, por ejemplo polvos inhalatorios o aerosoles inhalatorios, donde la droga ingresa al organismo en forma sólida.

Si bien en los casos mencionados anteriormente, se exigen estudios de bioequivalencia teniendo en cuenta las características de solubilidad y permeabilidad de la droga, en muchas situaciones es suficiente con probar la bioequivalencia "in-vitro".

 

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

 

Estudios de Bioequivalencia in-vitro versus in-vivo / in-vitro.

 

¿Cómo se realizan los estudios de bioequivalencia?

Los estudios de bioequivalencia como mencionamos anteriormente, comparan la biodisponibilidad de dos productos farmacéuticos. Es decir, comparan la concentración de la sustancia activa en la circulación sistémica a lo largo del tiempo.

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Estudios de Bioequivalencia

Para los estudios de bioequivalencia en voluntarios sanos ("in-vivo") se presenta un protocolo de trabajo donde se compromete frente a la Autoridad Sanitaria competente todos los detalles de cómo se va a realizar y evaluar el estudio. ANMAT (autoridad sanitaria Argentina) tiene este requisitos, otras autoridades sanitarias pueden o no exigirlo dependiendo de la regulación local.

Este protocolo debe ser aprobado previo al inicio del estudio, cuando la regulación local  lo requiere.

Como en este estudio se emplean seres humanos, antes de ser presentado a la Autoridad Sanitaria competente, el protocolo debe ser aprobado por un Comité de Ética independiente. Este requisito es internacional y exigible en todos los países que adhieren a la Convención de Helsinki, como ocurre con la Argentina.

El estudio se realiza con voluntarios sanos para disminuir la variabilidad Inter-Voluntario. Para bajar aún más esta variabilidad, se definen parámetros de inclusión y exclusión al protocolo.

Usualmente, se emplean más de 24 voluntarios, el número depende de la variabilidad de la droga.

El diseño de las evaluaciones clínicas por lo general es cruzado y al azar. Esto significa que cada voluntario tiene idénticas probabilidades de recibir cualquiera de los dos tratamientos y que la forma en que se administra cada tratamiento se define de manera fortuita. El diseño del estudio también puede variar con la droga.

En cada tratamiento se saca una muestra de sangre antes de tomar la medicación, y luego se toman varias muestras durante un período de tiempo, que suele ser de 3 veces la vida media de la droga. Se toman generalmente 12 muestras, pero esto también depende de la droga.

Entre un tratamiento y otro existe un período de lavado conocido como "wash out", para permitir que el organismo elimine toda la droga que absorbió en el primer tratamiento.

Luego se procesan las muestras, se analiza el contenido de la droga y sus metabolitos en el fluido plasmático, y se realiza un tratamiento estadístico para determinar si existe alguna diferencia significativa entre el comportamiento de un producto y otro.

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